Al ser sede de los poderes civiles y eclesiásticos, se edificaron en la ciudad de México majestuosas construcciones arquitectónicas destinadas al culto religioso, la administración o bien, como residencias de la élite criolla y peninsular. Dicho espacio también fue ocupado por una incipiente sociedad en constante crecimiento demográfico, intelectual y económico, cuya necesidad de contar con medios impresos llevó al establecimiento de la primera imprenta de la Nueva España en 1542.

Las influencias culturales que trajo consigo el intercambio comercial intercontinental con Europa y Asia propició que en la ciudad de México se establecieran diversos centros de enseñanza y sitios de reproducción de objetos culturales como libros, pinturas, esculturas, y tejidos. De igual forma, contribuyó en la creación de la Casa de Moneda, amonedando la plata que sirvió como base para realizar las transacciones comerciales. Todo ello llevó a la ciudad de México a constituirse como uno de los sitios preponderantes del Camino Real de Tierra Adentro.

La Plaza Mayor de la ciudad de México ha sido considerada el inicio del Camino Real de Tierra Adentro, pues en sus alrededores se concentraban importantes edificios asociados con dicho trayecto, como son el Portal de los Mercaderes, ubicado sobre el costado poniente, en este lugar se realizaba el intercambio comercial de las mercancías que llegaban a México de Europa y las Filipinas y desde donde se partía con dirección al septentrión novohispano. Esta actividad comercial estuvo regida por un selectivo gremio de comerciantes, por lo que prontamente hubo necesidad de establecer un Consulado con el fin de instaurar reglas, fomentar el desarrollo y centralizar las ganancias, cuya creación fue autorizada por la Corona hasta 1592.

Asimismo, desde su temprana creación en el siglo XVI, la Casa de Moneda ubicada a un costado de Palacio Nacional, fue el sitio en donde llegaron, las recuas de mulas, carretones y carros cargados de oro y plata de los reales de minas del Camino Real de Tierra Adentro, para su acuñación y envío hacia España y Filipinas.

Poco a poco la Plaza de Santo Domingo empezó a cobrar importancia hasta convertirse en la segunda en jerarquía después de la Plaza Mayor, desempeñando funciones importantes en aquellas actividades relacionadas con el Camino Real de Tierra Adentro.

Dicha plaza recibe su nombre del convento dominico fundado en 1527, en cuyos alrededores se instaló el Tribunal de la Santa Inquisición en la segunda mitad del siglo XVI, albergaba el Portal de los Evangelistas, donde los escribanos redactaban los documentos que los comerciantes debían presentar en la Aduana para el ingreso y salida de las mercancías, pues era la oficina donde se declaraban las cargas y se pagaban los derechos, y en cuyo perímetro fue trasladada la Real Aduana en 1676. Por estas razones, y por hallarse colindante con la vía que conducía al norte, la plaza se convirtió en el sitio donde era posible contratar el servicio de los carruajes para el transporte de productos hacia los distintos puntos del virreinato y desde donde muchas caravanas salían para recorrer el Camino Real de Tierra Adentro, sobre todo las que llevaban productos de ultramar.