La orden franciscana tuvo una prolífera presencia en diversos puntos de la Nueva España y en particular en lo que hoy es el estado de Zacatecas, en cuyas afueras fray Antonio Margil de Jesús, junto con otros diez franciscanos fundó el 12 de enero de 1707 el Colegio de Nuestra Señora de Guadalupe de Propaganda Fide, el cual interactuaba con su similar de Santa Cruz de Querétaro, a lo largo del Camino Real de Tierra Adentro. La construcción se llevó a cabo entre 1713 y 1717 siendo el responsable de la construcción  el padre guardián José Guerra.

Las planicies del valle de Teocaltiche, zona de pueblos chichimecas, fue un cruce importante de las vías de comunicación de Zacatecas con la ciudad de México y Guadalajara. Esto propició el surgimiento de una economía agrícola-ganadera exitosa. Los Altos de Jalisco se convirtieron pronto, junto con Aguascalientes, en proveedores de los asentamientos mineros del norte, propiciando la fundación en 1760 de la villa de Nuestra Señora de la Encarnación de los Macías, en el antiguo puesto de El Sauz.

El antiguo Hospital de San Juan de Dios de la ciudad de San Miguel de Allende, Guanajuato, conocido también como Hospital Real, obra atribuida al cura Juan Manuel de Villegas, quien estuvo encargado de su construcción en 1753.

Durante la época virreinal, el actual territorio del estado de Hidalgo fue de suma importancia por su actividad misionera, por lo que fueron fundados en la llamada provincia del santo Evangelio diversas iglesia y conventos, los cuales fueron dependientes de la arquidiócesis de México. La amplia actividad misionera dio inicio en el centro prehispánico de Tula, la cual estuvo encabezada por los franciscanos, la primera orden en llegar a la provincia. Así mismo, en el Estado de Hidalgo se dieron los primeros descubrimientos de minas importantes cercanas a la ciudad de México.

Localizado en el municipio de Tepotzotlán, Estado de México, el antiguo Colegio y Seminario conciliar de San Francisco Javier, de la Compañía de Jesús fue por muchas generaciones un sitio de peregrinaje chichimeca hasta que en el siglo XV se fundó formalmente el señorío independiente de Tepotzotlán, en 1460.