Tras la caída de México Tenochtitlán y el avance español a otras regiones, en 1525 se inicia la construcción de las edificaciones religiosas en Tepotzotlán, primero con una ermita por parte de frailes franciscanos, la cual fue levantada sobre antiguas construcciones indígenas, y posteriormente, con la llegada de los jesuitas en 1580 la actividad constructiva se manifestará con toda la grandiosidad que se les reconoce a lo largo del Camino Real.

Desde la segunda mitad del siglo XVI el área de lo que hoy es el Estado de México estuvo destinada principalmente a la evangelización y la educación de indígenas e hijos de españoles, por lo que al llegar a Tepotzotlán los jesuitas establecieron un colegio de lenguas indígenas.

La excelente administración de sus recursos, obtenidos a través de diversos medios, entre ellos las donaciones y la administración de sus haciendas le permitió a la orden jesuita no sólo cumplir con su trabajo evangélico y didáctico, sino también les facilitaba la construcción de edificios majestuosos, por lo general colegios o seminarios amplios y cómodos. Uno de estos edificios fue el Colegio Noviciado de San Francisco Javier, el cual además de contar con espacios de culto comprendía un conjunto de edificios que formaban el Seminario y Casa de Población de la Compañía.

El complejo tiene dos épocas artísticas muy claras y diferentes: la primera, la obra del siglo XVII (1610-1640), a la que pertenecen la iglesia (con excepción de la torre y la fachada), el colegio, la planta baja de los Aljibes, la Capilla Doméstica, el Patio de Naranjos y dependencias anexas. La segunda, la obra del siglo XVIII (1730-1770), a la que pertenecen el Camarín, la Capilla de Loreto, el Relicario de san José, la torre y la fachada churrigueresca de la iglesia. Esta última, la fachada de la iglesia de San Francisco Javier es uno de los mejores ejemplos del arte novohispano del siglo XVIII, fabricada por el arquitecto Ildefonso Iniesta Durán en un diseño que representa el barroco estípite o churrigueresco mexicano.

Los jesuitas, también se caracterizaron por ser fervientes impulsores de  la agricultura y la ganadería, así como a la implementación de técnicas hidráulicas y carreteras, lo que convirtió al colegio en engranaje fundamental para el desarrollo económico de la zona, lo que lo llevaría a ser un punto muy importante del Camino Real de Tierra Adentro en el tramo de la Ciudad de México a Jilotepec (también en el Estado de México), Tepeji del Río, Hidalgo, y San Juan del Río, Querétaro, por el que transitaban religiosos cargados de un bagaje cultural que sembrarían a lo largo del Camino.

La fructífera labor de los jesuitas se vio truncada en 1767 cuando el rey Carlos III expulsó a la orden de todos los reinos españoles y el inmueble quedó abandonado hasta 1774, aunque siguió siendo administrado por la junta de temporalidades. En 1777, el antiguo Colegio jesuita se convirtió en Seminario Conciliar para el clero secular.

Con las Leyes de Reforma, el complejo arquitectónico pasó a ser propiedad de la Nación. En 1933  fue declarado Monumento Histórico y en 1964 se estableció en él, el Museo Nacional del Virreinato, el cual reúne tanto en sus edificaciones como en sus colecciones, el más sólido patrimonio novohispano del país.