De este Colegio partieron muchos de los misioneros que evangelizaron las provincias del norte de Nueva España a lo largo del Camino Real de Tierra Adentro y sus ramificaciones transversales.

La iglesia cuenta con un atrio de grandes dimensiones, a la derecha está el convento, ahora convertido en museo de arte virreinal. Esta edificación consta de dos plantas y tiene el claustro interior cerrado como protección para los fuertes vientos de la región. Resalta en este espacio la presencia de un aljibe para recoger el agua de lluvia, en una ciudad con pocos recursos hídricos.

La portada del templo es de dos cuerpos, la ornamentación de sus columnas se asemeja a la que está en las portadas laterales de la catedral de Durango y en el templo de San Antonio de Juana Guerra, en el valle de Poanas. A los costados se encuentran varias figuras destinadas a reforzar el culto guadalupano desde sus raíces marianas más profundas.

Entre las columnas se aprecian dos nichos que contienen las figuras de los santos fundadores: Domingo de Guzmán, con un perro que sostiene una antorcha en el hocico como símbolo de la fidelidad de la orden de los predicadores contra la herejía, y Francisco de Asís, con un mundo a sus pies y una calavera entre sus manos.

El altar mayor tiene características neoclásicas y al centro se encuentra una pintura de la Virgen de Guadalupe, la cual es atribuida a Juan Correa. En uno de los altares laterales está la Virgen de la Soledad, de amplia veneración en Zacatecas y en el otro, la Virgen del Refugio, cuya imagen es especialmente importante para los habitantes del norte de México debido a que los frailes del Colegio de Guadalupe difundieron su veneración a lo largo del Camino Real de Tierra Adentro, a finales del siglo XVIII, convirtiéndola en una de las más populares de este vasto territorio. En el área núcleo del bien se ubican dos construcciones, el Templo de Guadalupe y el Colegio de Propaganda Fide, ambos con un aceptable estado de conservación, este último actualmente es un museo.

Después de la expulsión de los jesuitas, los frailes franciscanos de propaganda fide fueron los responsables de misionar en la provincia de Texas y Louisiana, en los Estados Unidos, y de quedar al frente de algunas de sus misiones.