Fue en 1570 que se fundó la ciudad de Santa Fe de Guanajuato, aunque ya existía desde 1541 por instrucciones del virrey Antonio de Mendoza, pues los exploradores españoles habían descubierto ricos yacimientos de plata en las colinas de Guanaxhuata, “colina de ranas” en purépecha, en el México central.

A diferencia de muchos pueblos coloniales en la región que se trazaron con un modelo de retícula, Guanajuato se extendió a lo largo del estrecho valle sinuoso mostrando una adaptación notable de su diseño a la topografía en la organización de sus calles estrechas, jardines, plazas, edificios y calles subterráneas. Guanajuato cuenta con más de 8 kilómetros de calles subterráneas repartidas en 23 túneles, que tuvieron su origen a partir de 1883 para proteger a la población de las inundaciones.

Tras el descubrimiento de los ricos yacimientos de plata y oro, la ciudad fue creciendo y se convirtió en el centro minero más importante del Virreinato. A mediados del siglo XVIII, Guanajuato se había convertido en el centro de extracción de plata más importante del mundo tras el declive de Potosí, en la actual Bolivia. La mina la Valenciana es una de las más famosas y con mayor riqueza de plata del mundo y se estima que, en su apogeo, 30% de la plata en el mundo provenía de aquí.

Junto a la Valenciana, las minas adyacentes comprenden la Bocamina de San Ramón, donde se descubrió la veta madre; la mina de Rayas, que con sus 400 metros fue la más profunda en su momento; las minas de Cata y El Nopal; y el pozo minero Boca del infierno con una profundidad de 600 metros.

En cuanto a su arquitectura religiosa, Guanajuato posee varios de los más bellos ejemplos de la arquitectura barroca en América, enriquecido con el churrigueresco mexicano como en la Iglesia de la Compañía, una de las más grandes de los jesuitas en la Nueva España, construida en 1765 con impresionantes pinturas del siglo XVIII; la Iglesia de la Valenciana que se construyó en 1788 a las afueras de la mina homónima con cantera rosa está dedicada a San Cayetano, patrono de los mineros, y en su interior cuenta con retablos dorados y un púlpito con incrustaciones de marfil y maderas preciosas; y la Basílica de Nuestra Señora de Guanajuato, que aloja una Virgen obsequiada por el Rey Carlos I de España en 1557, como gesto de gratitud por la infinita riqueza minera de Guanajuato.

En 1792 se creó el gigantesco almacén de granos conocido como la Alhóndiga de Granaditas. En este lugar se da uno de los eventos más recordados del periodo de la Independencia, ya que Guanajuato fue escenario del inicio del proceso libertador.

En 1903, Porfirio Díaz inauguró el Teatro Juárez, de estilo dórico romano donde ocho columnas sostienen a otras tantas musas, considerado uno de los más hermosos teatros de México. Las musas que rodean el pórtico fueron manufacturadas por la casa W. Mullins y Cía. de Estados Unidos; el mobiliario original del Foyer, salones tocadores y de fumar fueron adquiridos en los almacenes Bon Marché, en París; y el candil del centro del Foyer proviene de Inglaterra.

De 1950 es la imponente construcción neoclásica que se erigió en cantera verde  caracterizada por su bella escalinata y funge como sede de la Universidad de Guanajuato.