El origen de esta ciudad fue un asentamiento étnico diverso, donde confluyeron grupos tlaxcaltecas, otomíes, purépechas, guachichiles y españoles; es un significativo ejemplo del mestizaje en esta región del país. Se fundó en 1583, en el lugar donde fray Diego de la Magdalena había congregado a unos indios guachichiles que llegaron al territorio potosino en el siglo XIII.

San Luis Potosí debe su nombre a San Luis IX, rey de Francia. El 3 de noviembre de 1592 fue fundado como Pueblo de San Luis Mesquitique; posteriormente, el 30 de mayo de 1656, el virrey Francisco Fernández de la Cueva, duque de Alburquerque, concedió que el Pueblo y Minas del Potosí se constituyera como ciudad. Cambió el nombre de Mesquitique por el de Potosí, en referencia a la riqueza de las minas del cerro de San Pedro comparable con las minas de Potosí en Bolivia.

Los primeros asentamientos se establecieron durante el siglo XVI en diferentes barrios, antes separados y hoy conurbados en la ciudad: Tlaxcalilla, Santiago y San Miguelito; a los cuales se agregaron San Sebastián, Tequisquiapan, Montecillo, San Juan de Guadalupe y Tenería en el siglo XVI; La Soledad en el siglo XVIII y el Saucito en el siglo XIX.

San Luis Potosí se convirtió en la intendencia más extensa de toda Nueva España y, para 1787, abarcaba la jurisdicción de los actuales estados de San Luis Potosí, Tamaulipas, Nuevo León, Coahuila y Texas. Llegó a tener un amplio desarrollo social, político y fundamentalmente económico, que la convirtió en la tercera población en importancia en todo el virreinato, antecedida solo por las ciudades de México y Puebla.

En el siglo XIX, la ciudad fue un bastión primordial de la causa republicana, por lo cual el presidente Benito Juárez, en su estancia en el lugar, la declaró capital del país en 1863 y en 1867. En esta segunda fecha, en el palacio de gobierno firmó la sentencia de muerte de Fernando Maximiliano de Habsburgo.

Por su innegable valor histórico, político y cultural, la ciudad de San Luis Potosí fue declarada Zona de Monumentos Históricos el 19 de diciembre de 1990; los perímetros de protección A y B abarcan un área de 1.93 km2 formada por 218 manzanas que comprenden edificios construidos entre los siglos XVI y XIX. De estos, 18 fueron destinados en alguna época al culto religioso; entre ellos pueden señalarse: la Catedral de Nuestra Señora de la Concepción, el Antiguo Seminario Conciliar, los antiguos conventos y templos de San Francisco y San Agustín; los templos de Nuestra Señora del Rosario, San Juan de Dios, el Sagrario o la Compañía, Loreto, San Miguel Arcángel, El Carmen, San José, Espíritu Santo, Nuestra Señora de la Salud, San Sebastián y anexas, y el de la Tercera Orden, además de las capillas de Aránzazu y Guadalupe.

Otros inmuebles fueron destinados a fines educativos, asistenciales, al servicio y ornato públicos o al uso de autoridades civiles y militares, entre los que se cuentan: los palacios de gobierno y municipal, la Caja Real, el Teatro de La Paz, el edificio central de la universidad, el Palacio monumental y la caja de agua.

En el año 2010, San Luis Potosí fue inscrito en la Lista del Patrimonio Mundial de la UNESCO.