Se exhibe un panorama general de Mesoamérica, las piezas están agrupadas por su procedencia, se inicia con la exhibición de varios objetos de cerámica y hueso con rasgos olmecoides de los pueblos de Tlatilco. A continuación se exhibe cerámica de la región de Occidente elaborada por los grupos que habitaron los actuales estados de Nayarit, Colima, Jalisco y Michoacán. Más adelante, urnas que representan a Cocijo, deidad de la lluvia entre los zapotecas y la cerámica mixteca, con motivos geométricos de la Zona de Oaxaca. De las culturas que se asentaron en los Valles Centrales hay varios objetos: piezas de joyería talladas en obsidiana, piezas de cerámica de uso cotidiano, ritual y ceremonial procedentes de las culturas Teotihuacana y Mexica, con la región del Golfo de México que representan diversos objetos y escultura tallada en piedra de las culturas totonacas y olmecas. Se termina con la región Maya representada por figuras procedentes de la Isla Jaina, Campeche y vasijas de cerámica de la zona.

Se exhiben piezas elaboradas por los nativos guachichiles; llama la atención un cráneo que presenta deformación. Hay objetos de la zona media como pipa y figuras femeninas procedentes de la laguna de la Media Luna pertenecientes a la cultura xi´iui o pame.

Esta sala presenta una descripción del ambiente geográfico de la huasteca, comprende la Sierra Madre Oriental y la llanura costera del Golfo, se aborda el tema de las costumbres étnicas y funerarias. Muestra un cuadro cronológico de la huasteca  y una descripción de la sociedad. 

Las piezas representativas de esta cultura exhibidas son:  La réplica del Adolecente Huasteco, la Estela de Tamtoc procedente de Tamtoc (municipio de Tamuín), la Diosa de la Fertilidad, una Olla negro-transversal blanco, una Vasija efigie zoomorfa, entre otras esculturas de refinados rostros y máscaras. Al final del recorrido se aprecian facsímiles de códices que muestran fiestas rituales de origen huasteco.

Esta sala es una recreación de la intimidad de la vida cotidiana en el San Luis Potosí del siglo XVIII, que invita al visitante a imaginar los aromas y sabores de la cocina Virreinal de la Nueva España; el olor a leña, pollo, liebre, guajolote, cerdo, chile, leche, queso, requesón y mantequilla, por mencionar algunos ingredientes sumados al sabor de las conservas, cajetas y jaleas que dan vida a una cocina utilizada para dar vitalidad y sustento.

La pieza clave de entrada a este espacio es el Brasero de la Virreina María Francisca de la Gándara y Cardona de Calleja, potosina y distinguida por ser la única virreina criolla ya que en 1807 se casó con el general Félix María Calleja, jefe político superior y Virrey de la Nueva España.

El Museo Regional Potosino, como custodio del Acta de Fundación de San Luis Potosí, habilitó un espacio para que sus visitantes se acerquen a uno de los momentos más trascendentes de la historia potosina, aquel que marca el comienzo de la conformación urbana de lo que sería la Ciudad de San Luis Potosí.

En esta exposición, el Acta Fundacional ha encontrado un lugar adecuado al verse rodeada de los vestigios gráficos que recuerdan los progresos urbano-arquitectónicos que sin imaginarlo se echarían a andar en aquel noviembre de 1592. Traza urbana y edificios representados en papel, testigos mudos de la historia de San Luis Potosí que hoy conviven en una sala.