Dicha zona era habitada por el belicoso grupo indígena de los guachichiles, quienes, junto con los grupos denominados chichimecas, se resistieron durante cuatro décadas al dominio de los españoles, lo que dificultó el avance hacia el norte.

El crecimiento y bonanza de Zacatecas generó la necesidad de poblar los territorios que se encontraban entre esa población y la ciudad de México, por lo que se optó por una política pacificador en la que tuvieron un papel preponderante los religiosos franciscanos, quienes ofrecían alimento y vestido a todos los indígenas que aceptaran establecerse en refugios o colonias de evangelización. Con este pacto se establecieron los primeros puestos o presidios que se encargaban de la distribución en albergues de los indígenas que se incorporaban; también se realizaron las primeras siembras, con la función de enseñar a los guachichiles las técnicas de labranza de la tierra.

El descubrimiento de vetas y grandes cantidades de oro en las minas de esta zona propició la llegada de una gran cantidad de gente, la que pronto establecería un campamento en el cerro de San Pedro. Para ese entonces el poblado era llamado San Luis de Mexquitic, lugar de residencia e ingenio de minas para el establecimiento de los españoles.

Tras su crecimiento en este sitio se fundaría San Luis Potosí en 1592, lugar que llegó a convertirse en uno de los Reales de minas más importantes del virreinato de la Nueva España. El acelerado desarrollo del asentamiento propició que el 17 de agosto de 1658 Felipe II le otorgara la declaratoria de ciudad.

La necesidad de transportar los minerales obtenidos, así como el intercambio comercial demandaba el establecimiento de caminos aptos que facilitarán el intercambio entre el altiplano potosino con el Bajío y el septentrión novohispano, lo que convirtió a San Luis en un punto importante del itinerario del Camino Real de Tierra Adentro.

La bonanza económica de San Luis Potosí también se vio reflejada en sus construcciones arquitectónicas tanto de carácter civil como religioso. En la última década del siglo XIX la ciudad contaba con 21 templos del culto católico, siendo una de las más importantes la Catedral, la cual presenta una fachada barroca de dos cuerpos, diseñada a manera de biombo y ornamentada con columnas salomónicas. La torre más antigua es de tres cuerpos y está ricamente decorada. Este edificio fue declarado monumento nacional el 16 de noviembre de 1935.

En el centro histórico de San Luis Potosí también alberga importantes edificios de carácter civil como el palacio de Gobierno, el palacio del Ayuntamiento, el Instituto Científico, el Seminario Conciliar, la Casa de Moneda, la Alhóndiga, la Plaza del Mercado, Casillas, Teatro Alarcón.

El movimiento de independencia ocasionó una baja de producción minera en San Luis Potosí, lo que a su vez provocó el deterioro de los caminos reales, los cuales se verían aún más afectados con la llegada del ferrocarril, ya que los funcionarios y los viajeros centraron su interés en este nuevo medio de transporte, lo que significó el olvido de los viajeros por las antiguas vías terrestres.