En la época prehispánica, Tlacotalpan fue un asentamiento totonaco hasta el siglo XII; en los siglos XIII y XVI fue ocupado por los toltecas, y posteriormente, fue sometido por los mexicas, quienes le dieron el nombre de Tlaxcotaliapan. Esta palabra náhuatl significa “terreno entre agua” y alude a la ubicación, pues Tlacotalpan se encuentra en la ribera del río Papaloapan, en el centro del estado de Veracruz.

Hacia 1518, los españoles entraron en la región a través del río y, después de la Conquista, el pueblo fue dado en encomienda al militar español Alonso Romero, quien llegó en la expedición de Hernán Cortés. En 1541 se estableció un corregimiento que poco después se convirtió en Alcaldía mayor.

Ya en el siglo XVII, Tlacotalpan se caracterizó por el establecimiento de las haciendas de La Estanzuela y San Juan Zapotal; así como por el aumento de población española y la construcción de barcos. Se sabe también que la ciudad sufrió fuertes ataques de filibusteros ingleses que provocaron incendios.

Su estructura urbana actual data de finales del siglo XVII cuando, después de los terribles incendios ocurridos en 1788 y 1790, se ordenó que en lo sucesivo las casas se construyeran en mampostería y que las habitaciones estuvieran a distancias regulares para evitar la propagación del fuego. A partir de ese momento se adoptó el estilo neoclásico para las edificaciones, pero adaptado por sus habitantes ya que, utilizando hasta cinco colores diferentes, agregaron luminosidad y viveza a la ciudad. Hoy, esta diversidad cromática distingue a la Tlacotalpan, al igual que la homogeneidad de sus edificios: casas con arcos en sus fachadas y techos de dos aguas con tejas curvas de barro cocido.

En 1847 se le otorgó el título de villa y en 1865, el de ciudad; este como reconocimiento a la lucha de sus pobladores contra la intervención francesa, lo mismo que el establecimiento provisional de la capital del estado de Veracruz. A partir de este momento, Tlacotalpan presentó un auge económico, político, social y cultural; reforzó sus relaciones comerciales con Puebla, Veracruz, Orizaba y Campeche en México, con ciudades extranjeras como La Habana, Caracas, Guinea, Marsella y con algunos puertos de Estados Unidos. Sin embargo, en el siglo XX, el transporte fluvial, que era una de las actividades económicas más importantes, decayó con el establecimiento del Ferrocarril del Istmo.

En 1896, desde esta ciudad, Porfirio Díaz organizó su levantamiento en contra de la reelección del presidente Sebastián Lerdo de Tejada. Debido a esto, la población fue denominada Tlacotalpan de Porfirio Díaz, nombre que fue cambiado después de la Revolución mexicana.

Tlacotalpan también ha sido el lugar de nacimiento de reconocidos personajes de la historia y la cultura de México, entre ellos: el general Juan de la Luz Enríquez, quien combatió en la batalla de Puebla del 5 de mayo de 1862 contra la intervención francesa y fue gobernador del estado de Veracruz; la poetisa Josefa Murillo, el historiador y antropólogo Gonzalo Aguirre Beltrán, el pintor modernista Alberto Fuster y el famoso compositor Agustín Lara.

Entre sus fiestas tradicionales, de esencial importancia es la dedicada a la Virgen de la Candelaria, que se celebra del 31 de enero al 9 de febrero. Se caracteriza por sus típicas cabalgatas, el paseo de la Virgen a través del río Papaloapan, el día de toros (similar a la Pamplonada de España), las veladas con música de jarana y el tradicional fandango. También es común en las fiestas el desfile de La Mojiganga. Otras celebraciones típicas son: La Rama, que inicia el 16 de diciembre, en la cual un grupo de jóvenes recorren las calles de la ciudad entonando cantos decembrinos e improvisando versos; el carnaval, que se realiza en la primera quincena de mayo, y las fiestas de San Miguelito, que tienen lugar del 26 al 29 de septiembre.

Los visitantes pueden disfrutar, además de estas fiestas, atractivos de la ciudad como los paseos en lancha a lo largo del río Papaloapan y la gastronomía local, cuya especialidad es la comida ribereña, platillos como el caldo de mariscos y de pescado, el arroz a la tumbada y el mondongo.

La traza de la ciudad está adaptada al terreno plano y a la conformación del río Papaloapan; las calles principales corren paralelas al río y las transversales convergen hacia él, formando una red. La mayor parte de las calles están orientadas en dirección este-oeste, siguiendo la curvatura del río; los callejones generalmente se encuentran orientados de norte a sur.

Asimismo, Tlacotalpan está divida en cuatro zonas. La primera, conocida como el Barrio de Arriba, corresponde al antiguo asentamiento español y su traza se caracteriza por ser regular. La segunda, conocida como Barrio Abajo, corresponde al antiguo asentamiento indígena y sus calles son menos regulares. La tercera zona ocupa el territorio donde, hasta mediados del siglo XVIII, se encontraba el arroyo Regado; esta condición determinó la irregularidad de su traza. Finalmente, la cuarta zona, de origen relativamente moderno, está constituida por un área ganada al río.

Complementan la traza y la forma de la ciudad sus plazas: central, Hidalgo, del Templo de San Miguel, Doña Marta, del Atracadero, Nicolás Bravo y Zaragoza, que se distingue por sus hermosas banquetas de mármol. La Plaza doña Marta es sede del encuentro anual de decimeros y jaraneros que se celebra del 31 de enero al 2 de febrero, durante las fiestas de La Candelaria.

La Zona de Monumentos Históricos comprende un área de 0.75 km2 y está formada por 153 manzanas que albergan edificios con valor histórico construidos entre los siglos XVII y XIX. Destacan los templos de Nuestra Señora de Guadalupe, de La Candelaria, con su bóveda y cúpula de coral, y el de San Miguel Arcángel. Otros edificios notables son el Teatro Nezahualcóyotl y la Casa de la Cultura y Artes “Agustín Lara”.

La ciudad fue declarada Zona de Monumentos Históricos el 10 de diciembre de 1986 e inscrita en la Lista del Patrimonio Mundial de la UNESCO el 2 de diciembre de 1998.