La ciudad de Tlaxcala fue fundada en el siglo XVI para reunir a las cuatro cabeceras que conformaban el señorío prehispánico tlaxcalteca. Fue sede de uno de los primeros conventos de América Continental y del Primer Obispado de la Nueva España. En 1525 le fue otorgado el título de “Leal Ciudad” y su escudo de armas, posteriormente, en 1563 el rey le otorgó el título de “Muy noble y leal ciudad de Tlaxcala”.

Su nombre deriva del vocablo náhuatl Texcallan que significa "Lugar de peñascos". Más adelante, debido a un cambio fonético, derivó en Tlaxcallan "Lugar de tortillas". Durante la época colonial se llamó Tlaxcala de Nuestra Señora de la Asunción o Santa María de la Nueva Tlaxcala. Posteriormente, en 1932 se le renombró como “Tlaxcala de Xicoténcatl” en honor al gobernante tlaxcalteca que combatió a los españoles.

En la época prehispánica, Tlaxcala fue un señorío del altiplano central conformado por cuatro cabeceras: Tepeticpac, Ocotelulco, Quiahuiztlan y Tizatlan. Fue una de las pocas entidades políticas que permaneció independiente de los mexicas en el periodo posclásico y mantuvo con ellos una relación conflictiva que se expresó en distintos tipos de enfrentamientos militares y en un control de las fronteras tlaxcaltecas por parte de aliados de los mexicas.

Cuando los españoles llegaron a Tlaxcala fueron repelidos, sin embargo, los crueles ataques de los españoles hacia la población civil hicieron que los gobernantes tlaxcaltecas decidieran aliarse con los extranjeros para enfrentar a los mexicas. Por esta razón, al caer México-Tenochtitlan, los tlaxcaltecas se consideraron vencedores.

En premio a su lealtad, la Corona española concedió a Tlaxcala privilegios como tener escudo de armas, la integridad de su territorio, la prohibición a los españoles de asentarse en ella y ser gobernada por un cabildo indígena.

Durante la época colonial tuvo un auge económico por ser paso importante en la ruta México-Veracruz.

En los primeros años del México independiente, Tlaxcala tuvo que defender su soberanía política frente a los múltiples intentos del estado de Puebla para anexarla a su territorio. Sus esfuerzos rindieron frutos cuando se le otorgó la categoría de estado en 1856.

Durante el porfiriato, el gobernador Próspero Cahuantzi impulsó la construcción de quioscos, remozamiento de plazas, apertura de calles, construcción de mercados, puentes y edificios públicos. También sustituyó el antiguo alumbrado público de petróleo con luz incandescente, quedando mejor iluminada la Plaza de la Constitución, el mercado y parte de la avenida principal.

Durante la Revolución Mexicana, Tlaxcala padeció una crisis económica, de la cual se recuperó relativamente rápido la producción agrícola, pero la industria textil permaneció en crisis.

De los años cuarenta en adelante, los gobiernos tlaxcaltecas se enfrentaron con un crecimiento acelerado de la población y una economía estancada. Entre 1940 y 1980 se estableció el corredor industrial Tlaxcala-Puebla, donde se instalaron fábricas automotrices, maquinaria y productos químicos, de alimentos y artículos diversos.

La ciudad de Tlaxcala ha sido cuna de grandes personalidades como el poeta Manuel N. Lira (1905-1961), el político Miguel Lira y Ortega (1827-1882) y el ingeniero agrónomo Ezequiel M. García, quien trabajó en el reparto agrario y fue autor de libros sobre la historia de Tlaxcala.

La ciudad cuenta con arraigadas tradiciones locales, como los festejos del carnaval que inician el viernes anterior al miércoles de ceniza. Lo más representativo de esta celebración es “el tormento del tragafuegos” que consiste en quemar un muñeco que simboliza el mal humor. No puede faltar la elección de la reina del carnaval y el desfile de carros alegóricos y personajes fantásticos. También se realizan concursos de danza, entre las que destacan la danza de los huehues y la cuadrilla de catrines. El domingo siguiente al miércoles de ceniza se realiza la representación del ahorcado, sátira social durante la cual el pueblo enjuicia a sus gobernantes.

Otra fiesta importante de Tlaxcala es la Feria de Todos Santos en la que se exhiben productos agrícolas, ganaderos y artesanales. También se llevan a cabo actividades culturales, musicales, bailes populares, eventos deportivos, actividades acuáticas, charrería, corridas de toros y fuegos artificiales.

La traza de la ciudad data del siglo XVI y se hizo a manera de retícula, disponiendo sus calles y plazas geométricamente.

Tlaxcala fue declarada Zona de Monumentos Históricos el 11 de abril de 1986. Ésta comprende un área de 0.503 km2 y está formada por 33 manzanas que abarcan edificios de valor histórico y arquitectónico.

Algunos de los recintos más emblemáticos se construyeron en el siglo XVI y han sido modificados a través del tiempo: la Plaza principal, de forma cuadrada, rodeada de portales y edificios que albergan los poderes políticos y religiosos. El Ex Convento Franciscano de Nuestra Señora de la Asunción fue uno de los cuatro primeros conventos franciscanos de América, conserva buena parte de su arquitectura original y actualmente es sede del Museo Regional de Tlaxcala. La Catedral de Tlaxcala, dedicada a Nuestra Señora de la Asunción, fue el Templo del Ex Convento; al interior destaca su techumbre de madera de estilo mudéjar. El Palacio Municipal, construido a mediados del siglo XVI como sede del cabildo indígena, actualmente cuenta con bellos murales que relatan la historia de Tlaxcala. El portal Hidalgo, ubicado en torno a la Plaza principal, en el siglo XVI tenía pilares de madera que han sido modificados a través del tiempo; en él se establecieron comercios que vendían productos provenientes de España y Filipinas. Las Casas del Ayuntamiento o Antiguas Casas Reales, construidas en el siglo XVI, estuvieron destinadas a aposentar a virreyes, obispos y otras autoridades virreinales.

Otros edificios destacados son el Teatro Xicoténcatl construido entre 1923 y 1945 en estilo neoclásico, su fachada es de cantera y destacan sus elementos ornamentales en forma de abanico; la plaza de toros Jorge “el Ranchero” Aguilar, considerada una de las más antiguas y bellas del país; y el Santuario o Basílica de Ocotlán, cuyo edificio destaca por su estilo barroco, ladrillo rojo y encalado.

También cabe mencionar los templos de San José, La Santísima, San Jesús del Río, San Diego, San Nicolás, Del Buen Vecino y el Santuario de Ocotlán; el Palacio Legislativo, la Capilla Real, la pinacoteca y la casa de Piedra. Las principales plazas de Tlaxcala son la de Xicoténcatl, San Nicolás, de la Constitución y Juárez.