Su nombre proviene del náhuatl calpollalpan o calpulli, que significa “en las casas”. Durante la época prehispánica fue un asentamiento teotihuacano y posteriormente, mexica. Cuando los españoles llegaron al centro de México y pasaron por Calpulalpan, esta fue arrasada y quemada, por lo que sus habitantes huyeron a la sierra. Fue hasta 1548 cuando algunas tierras cedidas por el rey fueron entregadas al cacique indígena Toto Quihuatzi y en ellas se fundó el pueblo de San Antonio Calpulalpan.

Esta población fue un punto estratégico para la colonización y evangelización, por lo que en 1570 se constituyó en una de las primeras cabeceras de doctrina en el límite Este del Valle de México. Asimismo, por su situación geográfica, fue parte de la ruta México-Veracruz a lo largo de la época novohispana.

En el siglo XIX, Calpulalpan fue escenario de diversos acontecimientos históricos. Durante la guerra de Independencia, en 1811, el insurgente Mariano Aldama pasó por Calpulalpan cuando organizaba la lucha. Entre los insurgentes de la región destaca la figura de Eugenio Montaño, quien murió en 1815, cerca de Calpulalpan, combatiendo al ejército realista. Una vez declarada la Independencia, en 1821, se convocó a la elección del primer Ayuntamiento de Calpulalpan para elegir al presidente municipal. Por otro lado, durante la guerra de Reforma, esta población atestiguó la victoria de Antonio Carbajal y de los liberales contra el ejército conservador de Cobos y Ordóñez. Asimismo, durante la Intervención francesa, el municipio de Calpulalpan, junto con Apan y Tepeapulco, fue clave para que el ejército mexicano tomara Puebla el 2 de abril de 1867.

Por diversas circunstancias, a lo largo del siglo XIX, en algunas ocasiones Calpulalpan formó parte de la jurisdicción del Estado de México y en otras, del estado de Tlaxcala. En octubre de 1874, por un convenio celebrado entre ambas entidades federativas, culminó su proceso de integración a Tlaxcala.

Durante el Porfiriato, en Calpulalpan proliferaron las haciendas cerealeras, pulqueras y madereras, y cobró gran importancia la producción de cebada. Con la Revolución mexicana, las haciendas comenzaron a decaer; 1936, con el reparto agrario, se concedió una ampliación al ejido de Calpulalpan afectando a las haciendas de San Bartolomé, Malpaís y Mazapa. En 1937 la villa de Calpulalpan fue elevada al rango de ciudad.

El 3 de abril de 1986 se declaró Zona de Monumentos Históricos con una superficie de 0.793 km2, formada por 29 manzanas que comprenden edificios con valor histórico y arquitectónico, construidos entre los siglos XVI y XIX. Algunas edificaciones fueron destinadas al culto religioso, como el Templo de San Antonio de Padua, el Antiguo convento de San Simón y San Judas, la Capilla de la Tercera Orden y el Calvario. Otros inmuebles han sido destinados a fines educativos, de servicio y asistenciales, así como para el uso de autoridades civiles, eclesiásticas y militares, entre ellos destacan el palacio municipal, el puente Benito Juárez, así como las obras de canalización de aguas del manantial de Atzompan. Los restantes son inmuebles civiles de uso particular con valores arquitectónicos. Asimismo, la zona cuenta con espacios abiertos como la Plaza de la Constitución y la Plaza Santa Cecilia.