El nombre de la ciudad proviene de las voces náhuatl “tlalli” y “poxohuac”, cosa esponjada o fofa, por lo que se interpreta como “en las tierras esponjadas o fofas”. El nombre de Rayón se le adjudica tiempo después, debido a que Tlalpujahua fue el lugar de nacimiento de los hermanos López Rayón, héroes de la independencia nacional.

Este sitio fue frontera entre los pueblos purépecha y mazahua, lo que determinó frecuentes conflictos entre estos grupos. Se conoce que los primeros en asentarse en este lugar, aproximadamente en el año 1460, fueron los purépecha y posteriormente lo hicieron los mexicas, comandados por su emperador Axayácatl.

Hacia el año 1522, tras la disolución del reino tarasco, se crearon las encomiendas y Tlalpujahua formó parte de la encomienda de Tarimeo. En 1560 recibió la afluencia de españoles derivado del hallazgo de minas de oro y plata, razón que le mereció el título de Real de Minas de Tlapujahua. Diez años más tarde, el Real de Minas fue nombrado Alcaldía Mayor y dependió directamente del Virrey. El emprendimiento de la actividad minera fue la base de su desarrollo histórico desde entonces hasta principios del XX y permeó como influencia económica en toda la región.

Durante el proceso de fundación de los obispados de Michoacán y México se suscitaron diversos conflictos para determinar la dependencia de Tlalpujahua y, como resultado de las gestiones de don Vasco de Quiroga, quedó definitivamente adscrita al obispado de Michoacán. En 1575 se fundó el curato a cargo de don Antonio de Morales, sucesor inmediato de Vasco de Quiroga.

Fue en el año de 1593 cuando, por instrucciones del Virrey, el entonces alcalde de las minas de Tlalpujahua, Gaspar de Solís, estuvo a cargo de la primera congregación de indígenas y del primer trazo y construcción de viviendas del nuevo pueblo. Las fuentes señalan que el 4 de julio de 1603 se constituyó la congregación del Real de Minas de Tlalpujahua, que contaba entonces con 14 ingenios de explotación.

Según los informes del doctor Felipe de Valleza, para 1765, el curato de Tlalpujahua atendía a los pueblos de San Miguel Tlacotepec, San Juan Tlalpujahuilla, Santa María, Nuestra Señora de los Remedios y San Pedro Tarimangacho. A principios del siglo XVIII, un incendio destruyó parte de Tlalpujahua y ocasionó que importantes edificios y documentos quedaran reducidos a cenizas.

Tlalpujahua fue el lugar de nacimiento de los hermanos Ignacio, José María, Francisco y Rafael López Rayón, destacados insurgentes a quienes la historiografía mexicana les reconoce su labor librando diversas batallas al mando del general Ignacio López Rayón. Una de ellas fue perpetrada contra las fuerzas realistas, tuvo lugar en el Cerro del Gallo ubicado en las inmediaciones de la población. El general Ignacio López Rayón fue secretario del padre de la patria, don Miguel Hidalgo y Costilla, con quien participó en las trascendentales batallas en Guanajuato y en el Cerro de las Cruces, se destacó en la lucha por la independencia de México, asimismo se le reconoce como un pilar de la organización política y social del México independiente como secretario de Estado, intendente en San Luis Potosí y diputado. Para el año de 1820, Tlalpujahua se encontraba devastada por la guerra de independencia y la mayor parte de sus minas quedaron abandonadas.

En 1822, se constituyó el primer ayuntamiento y el 10 de diciembre de 1831, se le reconoció como municipio y tomó lugar como cabecera de partido del Departamento de Oriente estatal. El 21 de mayo de 1859, le fue otorgada a la localidad el título de Mineral de Rayón, para perpetuar la memoria de los hermanos López Rayón. Posteriormente, en 1861 ascendió a cabecera del distrito junto con Angangueo y Contepec. Por su participación en la Reforma al lado de los liberales, los habitantes de este lugar también gozan de un histórico reconocimiento. La historiografía también señala que cuando este poblado perdió el poder a manos de las fuerzas conservadoras, no se hizo esperar el empeño del general Rafael Cuellar para recuperarlo. En 1937, una inundación destruyó las minas Dos Estrellas y los principales barrios del pueblo, lo que dio lugar a un significativo deterioro económico y la emigración de la población hacia otros puntos del Estado y de entidades vecinas. Como resultado de estos acontecimientos, así como por las características de su emplazamiento, la traza urbana y la particularidad de sus edificaciones, el ejecutivo federal declaró una Zona de Monumentos Históricos que se extiende en un área de 0.35 km2 y se integran con 42 manzanas, en las que se localizan edificios construidos entre los siglos XVI al XIX que armonizan testimonios de manifestaciones arquitectónicas de cada etapa constructiva.

Algunos inmuebles fueron destinados al culto religioso como el Antiguo Convento Franciscano, el Santuario Diocesano con advocación a Nuestra Señora del Carmen y el Templo de la Cofradía, la Capilla del barrio de Santiago Puxtla; otros al servicio público como la Presidencia Municipal y el Teatro Obrero. Los edificios restantes son inmuebles de carácter civil en los que sus diseños arquitectónicos, sus elementos formales son relevantes no sólo en forma individual sino porque en su conjunto tienen una singular relevancia por la armonía de esta Zona de Monumentos con el contexto boscoso, cuya conservación integral es de interés nacional.

En las inmediaciones de la localidad se puede visitar la Capilla del Señor de Zapateros, que recibe su nombre derivado del oficio practicado por sus habitantes. Asimismo, a escasos tres kilómetros, se encuentra el Museo Tecnológico Minero Las Dos Estrellas, donde se recobra la memoria de una de las instalaciones mineras más boyantes de la región en la producción de oro y plata, que fue descubierta en 1899 por el ingeniero francés Francisco J. Founier y fue considerada una de las más avanzadas de su tiempo por utilizar equipos y tecnologías franco-inglesas para su explotación. Para 1938 quedó conformada una Cooperativa Minera que continuó con la producción de la misma hasta su cierre definitivo en 1959.

Por su topografía, los inmuebles están alineados a la calle y se fueron adaptando a las pendientes del terreno. Las casas tienen patio central o lateral y su sistema constructivo se realizó con muros con zoclos de piedra y adobe, y tienen techumbres con estructuras de madera con vertientes inclinadas recubiertas con láminas o con teja de barro. La arquitectura presenta una mezcla de elementos de la herencia española con el espíritu local que, sumado a las condiciones climáticas y geográficas de la región y al desarrollo económico generado por la minería, dibujan un paisaje único, conformado por calles sinuosas que permiten la formación de variados y notables remates visuales.

Para atender a la preservación del legado histórico de esta zona, sin alterar o lesionar su armonía urbana, se ha considerado conveniente otorgarle la protección que las leyes de los Estados Unidos Mexicanos establecen para estos casos, incorporándose al régimen previsto por la Ley Federal sobre Monumentos y Zonas de Arqueológicos, Artísticos e Históricos.