Su nombre deriva del vocablo náhuatl Coyohuacan que significa “lugar de coyotes”. En 1332, se asentó un grupo proveniente de Chalco. Más tarde formó parte del señorío tepaneca de Azcapotzalco y, posteriormente, estuvo sujeto a la Triple Alianza conformada por Tenochtitlan, Texcoco y Tlacopan.

Durante la conquista de Tenochtitlan, Coyoacán se alió con los españoles, al igual que otros pueblos tributarios de los mexicas. Una vez que la ciudad fue tomada, Hernán Cortés y sus tropas se asentaron en Coyoacán, donde fundaron el primer Ayuntamiento del Valle de México. Coyoacán fue la capital del virreinato hasta 1524 y cinco años más tarde, Cortés lo designó cabecera del Marquesado del Valle de Oaxaca.

Asimismo, en los primeros años del virreinato, el cacique de Coyoacán, bautizado con el nombre de Juan Guzmán Ixtolinque, donó el terreno donde se fundó el Convento de San Juan Bautista para promover la evangelización de los indígenas.

Durante la época virreinal, Coyoacán se caracterizó por ser un lugar muy fértil, lleno de huertas, iglesias y conventos. Se convirtió en un lugar de descanso en el que las familias acaudaladas de la Ciudad de México construyeron sus casas de veraneo.

La mayor parte de sus habitantes se dedicaban a la agricultura y a la ganadería, pero, a partir del siglo XVII, comenzó el arribo de empresarios que establecieron obrajes, talleres de hilados y tejidos. En 1824, siendo México un país independiente, se creó el Distrito Federal y, para 1855, Coyoacán formaba parte de la Tercera Prefectura.

Durante la invasión estadounidense fue escenario de importantes batallas, como la de Churubusco que tuvo lugar el 20 de agosto de 1847 en el exconvento del mismo nombre. En dicho enfrentamiento pelearon contra los invasores los generales Pedro María Anaya y Manuel Rincón, junto con el Batallón de la Compañía de San Patricio conformado por soldados irlandeses que desertaron del ejército enemigo.

En 1890, Porfirio Díaz inauguró la colonia Del Carmen en los terrenos que formaban parte de la Hacienda de San Pedro. Fue nombrada en honor de su esposa Carmen Romero Rubio y se constituyó en símbolo de modernidad. También durante el Porfiriato, en 1910, se colocó el quiosco de la Plaza principal.

Después de los tiempos turbulentos de la Revolución, se aceleró el proceso de urbanización de Coyoacán. Se inauguró la calzada México-Coyoacán, se pavimentó la avenida Hidalgo y se estableció una ruta de camiones que iba del centro de Coyoacán al pueblo de los Reyes y que pasaba por el pueblo de la Conchita. Como resultado de este proceso, el carácter agrícola de la región se transformó y los habitantes de los pueblos y barrios comenzaron a incorporarse al trabajo de las fábricas. El crecimiento de la Ciudad de México llevó al establecimiento de nuevas colonias y fraccionamientos en los pueblos aledaños.

En 1929 Coyoacán dejó de ser municipio para transformarse en una Delegación del Distrito Federal y, en 1940, el proceso de urbanización se hizo inminente. Se crearon las zonas habitacionales de Xotepingo y Ciudad Jardín, y las avenidas Miguel Ángel de Quevedo y Pacífico.

Coyoacán ha sido residencia de mexicanos sobresalientes en el ámbito cultural: los poetas José Juan Tablada y Salvador Novo, los historiadores Francisco Sosa, Manuel Toussaint y José Goroztiza, los pintores Diego Rivera, Frida Kahlo, José Chávez Morado y Rufino Tamayo, así como el ingeniero Miguel Ángel de Quevedo. Entre los sucesos históricos ocurridos en Coyoacán durante el siglo XX destacan la llegada del rey Carol de Rumania y del líder de la Revolución rusa, León Trotsky, así como su asesinato.

En la actualidad, Coyoacán cuenta con una amplia infraestructura que le da un perfil de tradición artística y cultural.

La Zona de Monumentos Históricos comprende un área de 1.64 km2 y está conformada por 86 manzanas que contienen 50 edificios con valor histórico, construidos entre los siglos XVI y XIX. Conserva parte de la antigua traza del siglo XVI que, en parte, tomó como base el camino que comunicaba a San Ángel, conformándose una traza a modo de tablero de ajedrez al centro y que presenta forma irregular en el resto.

Entre sus edificios religiosos destacan el Templo y antiguo convento San Juan Bautista, Antiguo convento de los padres camilos, los Templos de Santa Catarina y la Purísima Concepción y la Capilla San Antonio Panzacola. Entre los edificios de carácter civil cabe mencionar la casa de Hernán Cortés, el puente de San Antonio Panzacola y el quiosco. La zona se caracteriza por sus espacios abiertos, entre los cuales pueden señalarse las plazas Hidalgo, Conchita y Panzacola, así como los jardines Centenario y Santa Catarina.

Coyoacán fue declarado, el 5 de octubre de 1934, Zona Típica y Pintoresca del Distrito Federal debido a sus características urbano-arquitectónicas sobresalientes y fue declarada Zona de Monumentos Históricos el 19 de diciembre de 1990.