La importancia de la zona se acrecentó durante la segunda mitad del siglo XVI, como resultado del auge minero que propició una gran cantidad de expediciones hacia los extensos e inhóspitos territorios de lo que se llamó Tierra Adentro, lo que culminó con el establecimiento de los reinos de la Nueva Vizcaya y Nuevo México.

Zacatecas se fundó en 1546 y fue determinante en el proceso de poblamiento del norte de la Nueva España, pues durante la segunda mitad del siglo XVI coadyuvó en la estructuración de una red caminera que comunicó a este real de minas con las principales poblaciones de los reinos de la Nueva Galicia y la Nueva España.

Una vez iniciada la explotación minera en Zacatecas, la necesidad de trasladar a la ciudad de México las grandes cantidades de plata extraída requirió la construcción de un camino; que sería denominado El Camino de La Plata, el cual representó el antecedente directo del Camino Real de Tierra Adentro.

La villa de Nuestra Señora de los Zacatecas fue adquiriendo resonancia por su riqueza, lo que llevó al rey Felipe II a otorgarle el rango de ciudad en 1585, adquiriendo así una importancia sólo comparable con las ciudades de México y Puebla.

La riqueza alcanzada por los fundadores de Zacatecas les permitió expandir su poderío hacia tierras inhóspitas del septentrión en donde posteriormente se descubrieron minerales como el de Sombrerete, Chalchihuites, Nieves, Avino y en 1546 los yacimientos argentíferos en el cerro de la Bufa, lugar que posteriormente sería conocido como Veta Grande.

Tras un periodo difícil en la primera mitad del siglo XVII época en que la producción minera bajó, lo que ocasionó que muchos de sus vecinos emigraran a otras regiones mineras como Parral. La situación mejoró y para 1707 los misioneros franciscanos establecieron en Zacatecas el Colegio Apostólico de Propaganda Fide, lo que le permitió a la monarquía española consolidar los territorios periféricos cercanos a las colonias inglesas.

Las construcciones arquitectónicas de la ciudad de Zacatecas son el reflejo de la enorme riqueza de sus minas, siendo la catedral el ejemplo más claro de esta bonanza. Otro inmueble religioso que destaca es el templo de Santo Domingo, construido por los jesuitas entre los años de 1746 y 1749, y ocupado por los dominicos después de la expulsión.