Al concluir la primera mitad del siglo XVI, se comenzó a abrir el camino que habría de conectar a la ciudad de México con las minas de Zacatecas, por lo que se establecieron asentamientos españoles en San Miguel y San Felipe, ambos con fines defensivos. En 1551 los indios guamares atacaron San Miguel por lo que el asentamiento fue abandonado temporalmente. Cuatro años después y con el objetivo de proteger a los viajeros, el virrey Luis de Velasco fundó la villa de San Miguel. El asentamiento tuvo un gran crecimiento gracias a los obrajes de lana y cuero que ahí se instalaron, por lo que se le denominó villa de San Miguel el Grande, a fines del siglo XVII.

A principios del siglo XVIII San Miguel ya estaba convertida en una villa importante, en la que habitaban varias familias ricas. No sólo crea gran fama la industria textil, sino que aumenta también la fabricación de sillas de montar, cuchillos, machetes y espadas. El esplendor económico, tanto de toda la Nueva España, como de San Miguel el Grande, llegó precisamente en ese siglo; en esta época se construyen los más bellos edificios, tanto religiosos como civiles, pasando por el barroco y el churrigueresco.

El Santuario de Jesús Nazareno de Atotonilco comenzó a ser edificado en 1746 y concluyó el 30 de julio de 1748, sin embargo, a lo largo del siglo XVIII se le fueron añadiendo capillas, mientras que en el XIX se le agregaron algunos patios. Los oratorianos utilizaron el sitio como lugar de retiros espirituales en los que los fieles expiaban sus pecados por medio de penitencias, razón por la cual se hicieron muy famosos sus flagelantes. Este santuario tiene un gran valor simbólico en la Guerra de Independencia, gracias a que en 1810 el cura Miguel Hidalgo y Costilla tomó como estandarte una pintura de la Virgen de Guadalupe que se encontraba en este recinto. El conjunto de pinturas y retablos en el interior del Santuario es una de las más expresivas representaciones del arte barroco popular novohispano, pleno de colorido y un estilo muy peculiar para representar tanto escenas divinas, como humanas. La gran mayoría de las pinturas encontradas en el interior del santuario se presume que fueron obra del pintor Miguel Antonio Martínez de Pocasangre.