La oficialmente nombrada Heroica Puebla de Zaragoza se fundó por los españoles en 1531 en el valle rodeado por los volcanes de Popocatépetl, Iztaccíhuatl y La Malinche, o Matlalcueye, fuera de los dominios tlaxcaltecas y cholultecas pues las recomendaciones reales de la Metrópoli eran no tomar posesión de territorios indígenas con la intención de poblarla exclusivamente por inmigrantes peninsulares. El trabajo para delinear y formar las calles fue dirigido por el fraile franciscano Toribio de Benavente, conocido por los indígenas como Motolinía. Se convirtió en la segunda ciudad en importancia de la Nueva España después de la Ciudad de México.

En 1558, recibió el título de Noble y Leal Ciudad de Los Ángeles, por lo que también se le suele llamar como Angelópolis. Muchos de sus edificios erigidos en los siglos XVI y XVII han sobrevivido en la traza reticular de estilo renacentista, canon del urbanismo novohispano, de estilo barroco y que poseen elementos arquitectónicos recurrentes como el petatillo (acomodo peculiar de los ladrillos) y el azulejo. Su estilo barroco es único gracias a la adaptación local de los conceptos estéticos resultado de la fusión entre los estilos arquitectónicos y artísticos de Europa y América.

Una de las obras maestras del barroco novohispano está resguardada en el Templo de Santo Domingo: la Capilla del Rosario. Esta joya arquitectónica fue nombrada como la Casa de oro, la octava maravilla del mundo o por el Papa Juan Pablo II como “el relicario de América”, durante su visita en 1979. Todos los rincones de su interior están recubiertos de estuco dorado y de láminas de oro. En la parte superior de los muros se encuentran las pinturas de José Rodríguez Carnero en los cuales representó los gozos de la Virgen: la Asunción, la Visitación y el Nacimiento.

En 1646 se fundó la Biblioteca Palafoxiana con la donación de 5 mil volúmenes por parte del obispo Juan de Palafox y Mendoza para la formación de los seminaristas, pero con la condición de que cualquier persona que pudiera leer tuviera acceso. Su acervo aumentó gracias a la incorporación de las bibliotecas de los colegios jesuitas; actualmente cuenta con 45059 volúmenes que datan de los siglos XV al XX y se divide en tres colecciones: libros, manuscritos e impresos sueltos; distribuidos en 54 materias. Entre sus ejemplares se destacan Los nueve libros de la Historia de Heródoto, impreso en 1473, y La ciudad de Dios de San Agustín, de 1475.

En el cerro Acueyametepec se ubican los fuertes de Loreto y Guadalupe, sitios históricos que originalmente fueron capillas y que sirvieron como bases militares durante el sitio de Puebla en el desarrollo de la Intervención Francesa.

Se han identificado amenazas dentro del centro histórico relacionadas con el desarrollo del turismo desenfrenado, así como demoliciones impropias y desarrollo inmobiliario. La región está sujeta a catástrofes naturales, como fuertes terremotos e inundaciones. En el  terremoto de 2017, edificaciones coloniales sufrieron considerables daños.