Las primeras muestras de ocupación de este sitio datan del 1800 a. C., cuando se desarrolló la cultura Tlatempa; entonces, comenzó la construcción de viviendas permanentes, se difundió la elaboración de la cerámica, la agricultura con canales de riego, la domesticación de los animales, la observación astronómica y la construcción de altares para los cultos religiosos.

Durante la Colonia, el barrio Apetatitlán, que dependió de la cabecera señorial de Tizatlán hasta 1545, fue creciendo hasta convertirse en pueblo. En esta localidad se adoptó el trazo rectangular tipo tablero de ajedrez propagado por los franciscanos hasta el siglo XVIII y, según el censo de 1791, ya contaba con calles y plazas bien trazadas. Aún se conservan vestigios de los cascos de las haciendas agrícolas y ganaderas, entre los que se encuentran Apatzingo, la Aguanaja y el Gavillero.

Debido a su localización geográfica estratégica, Apetatitlán fue parte de los caminos reales México-Veracruz, Tlaxcala-Huamantla y del antiguo camino comercial, lo que requirió la construcción de edificios que prestaran los servicios de hospedaje, alimentación y transporte. Además, se convirtió en un emporio comercial y el centro distribuidor de Tlaxcala donde se surtían los otros pueblos; entre los productos que comerciaban, provenientes de Puebla, de la capital y de Tierra Caliente, se cuentan la panela, azúcar, arroz, café y aguardiente, introducidos por Tlaxco e intercambiados por manta, jabón sal, harina y otras mercaderías.

Este poblado fue escenario de diversas batallas entre liberales y conservadores: la del 10 de junio de 1858 entre el general Manuel Escobar, quien tomó la Plaza de Apetatitlán, y el comandante Cirilo León. Durante la guerra de Reforma, Antonio Carvajal defendió el liberalismo, la Constitución y el gobierno de Juárez, al mando de su ejército llamado “Blusas rojas”; el 10 de octubre los constitucionalistas lucharon para recuperar la localidad, y el 20 de noviembre se dio la batalla entre el general Alatriste y el conservador Amador. Ya en el siglo XX, el 26 de mayo de 1910, Juan Cuamatzi, Marcos Hernández Xoloxotzi y Antonio Hidalgo, entre otros personajes del lugar, se levantaron contra Porfirio Díaz, aunque en la madrugada fueron abatidos.

Por otra parte, el 30 de abril de 1879, siendo gobernador Miguel Lira y Ortega, el Decreto número 5 del artículo único le concedió al pueblo de Apetatitlán el título de “Villa del Progreso”, en atención a la importancia de su localidad, comercio e industria. El 4 de mayo de 1971, el decreto número 133 otorgó al municipio de Apetatitlán la denominación de “Municipio Antonio Carvajal”, en reconocimiento al caudillo liberal oriundo de Apetatitlán quien luchó durante la guerra de Reforma y la Intervención francesa. Según el mismo decreto, la cabecera conservó su nombre de Villa de Apetatitlán.

De la época del Porfiriato destacan varias obras: la construcción de vías férreas, como el ramal de Apizaco a Puebla con una extensión de 8 km que, en su recorrido de Tlaxcala a Chiautempan, pasaba por San Pablo Apetatitlán; el ferrocarril agrícola de Nativitas, la remodelación de la Calle Nacional, la construcción de un kiosco en la plazuela de Galeana, la escuela para niños y la agencia municipal; así como la edificación de la Fábrica de aguardiente La Carolina, de tres molinos de trigo y del canal del puente de Apetatitlán a El Riachuelo y la instalación del alumbrado eléctrico.

La traza de la ciudad está conformada por un esquema de centralidad urbana que parte de la Plaza Principal y tiene una disposición irregular; el perfil urbano de la zona se caracteriza por la creación de varios tipos de edificios civiles y religiosos, que han sido adaptados al modo de vida de sus habitantes, considerando las condiciones físicas y geográficas del terreno y el uso de materiales propios de la región, lo cual, aunado a la cultura de la población, da como resultado expresiones arquitectónicas singulares.

El 4 de abril de 1986, la población de San Pablo Apetatitlán fue declarada Zona de Monumentos Históricos, abarca una extensión de 0.284 km2 y está formada por 16 manzanas que comprenden 51 edificios y plazas con valor histórico y arquitectónico; algunas edificaciones fueron destinados al culto religioso, entre ellas puede señalarse el Templo del Padre de Jesús y la Parroquia de San Pablo Apetatitlán.

Otros inmuebles fueron destinados a fines educativos, de servicios y asistenciales, así como para el uso de autoridades civiles, eclesiásticas y militares, por ejemplo, la presidencia municipal. Los restantes edificios son inmuebles civiles de uso particular con valores arquitectónicos relevantes en los que se emplearon materiales propios de la región y detalles ornamentales que expresan un estilo regional.