San Juan del Río debe su nombre a que fue fundada el 24 de junio de 1531, día de San Juan Bautista, se le añadió “del Río” por el cauce que baña las orillas de la ciudad.

A la llegada de los españoles, esta zona estaba habitada por grupos otomíes que se congregaron alrededor de la primera capilla construida por frailes franciscanos, quienes realizaron el trazado de las calles principales.

San Juan del Río fue una villa novohispana de gran importancia económica, política y social, debido a su situación estratégica para la conquista y colonización del norte. Junto con Querétaro fue una puerta hacia las zonas mineras de Zacatecas, Guanajuato y San Luis Potosí.

En el siglo XVII, San Juan del Río, fundada como un pueblo indígena, fue tomando forma urbana y se inició una intensa actividad constructiva. Fueron fundados conventos, escuelas como el Beaterio de Nuestra Señora de los Dolores y el Hospital de San Juan de Dios que actualmente alberga a la Universidad Autónoma de Querétaro. Al final del siglo se inició la construcción de una nueva Iglesia Parroquial, la cual se concluyó a inicios del siglo XVIII, es famoso su puente La Historia, edificado por el arquitecto Pedro de Arrieta. En 1847, siendo México ya un país independiente, la villa de San Juan del Río recibió el título de ciudad.

Durante el siglo XIX, fue lugar de hospedaje de varios personajes históricos relevantes. Hacia 1853, el escritor Guillermo Prieto estuvo en la ciudad y en sus testimonios dio cuenta de los problemas económicos de la región. En 1863 el presidente Benito Juárez pasó la noche en este lugar. Asimismo, durante el segundo imperio, el emperador Maximiliano de Habsburgo visitó San Juan del Río, algunas de las fotografías más antiguas de la ciudad pertenecen a dicha época.

En la época del porfiriato, la llegada de innovaciones en comunicaciones y transportes introdujeron cambios en San Juan del Río, por ejemplo, la construcción del puente del ferrocarril que unía a Querétaro con la Ciudad de México. Durante la Revolución mexicana, los carrancistas y villistas transformaron la ciudad con la destrucción del puente del ferrocarril, la demolición de un portal y la construcción del Jardín Madero conocido actualmente como Plaza de los Fundadores.

La traza de San Juan del Río se caracteriza por ser mixta, pues conviven dos tipos de trazado: uno irregular, correspondiente a la zona indígena, y otro con calles rectas que pretenden formar un tablero de ajedrez, el cual coincide con la zona española. Ambas zonas tenían sus propios templos y camposantos, el Templo de San Juan Bautista para los españoles y el Templo del Calvario con su cementerio de la Santa Veracruz en la zona indígena. La ciudad también presenta características propias del urbanismo hispanoamericano como contar con una plaza mayor en el centro, alrededor de la cual se ubican edificios que albergan los poderes civiles y religiosos.

La Zona de Monumentos Históricos decretada por el presidente de la República en 1986 se localiza al sureste de la entidad en el municipio de San Juan del Río, a 51 km de la ciudad de Querétaro. La declaratoria estipula que el área protegida es de 1.14 km2 y está formada por 48 manzanas y diferentes inmuebles considerados como históricos.

El perfil urbano de la zona se caracteriza por las torres y cúpulas de sus edificios religiosos, entre los que destacan la Parroquia de San Juan Bautista, los templos del Señor del Sacro Monte, de Santo Domingo, del Calvario, de Jesús de la portería, del Sagrado Corazón de Jesús y el Santuario de Guadalupe. La ciudad también se caracteriza por sus jardines y plazas como la de los Fundadores, de la Independencia, de Leona Vicario y la Plaza del Santuario del Señor de Sacromonte y el Jardín de la Familia. Otro elemento distintivo de la ciudad es el puente de Piedra o puente de la Historia, por el que discurre el Antiguo Camino Real.

Otros inmuebles que destacan por su valor histórico y arquitectónico son la casa Benito Juárez, casa Díaz González Campa, casa diligencia, el Antiguo Hospital de San Juan de Dios, el panteón de la Santa Veracruz, la estación de ferrocarriles, el portal diezmos y el portal reyes.

Fue declarada Zona de Monumentos Históricos en 1986, además está inscrita por la UNESCO en la lista de Patrimonio Mundial desde 2010 por formar parte del Camino Real de Tierra Adentro.