Zaachila corresponde a la cultura zapoteca y tuvo una larga trayectoria de 3,500 años. Hacia el Preclásico Temprano (1500-900 a.C.) fue una aldea cuyos habitantes cultivaban maíz, elaboraban cerámica y vivían en casas de palos cubiertas de barro. Se ubicó en el lado oeste de la isla rocosa que hoy ocupa El Cerrito, el sitio arqueológico principal. Durante el Preclásico Medio (900-100 a.C.) el área fue habitada en menor medida, disminuyendo la población hacia finales de este periodo (500-300 a.C.) pues posiblemente se movieron o participaron en la fundación de Monte Albán. En el Clásico Temprano (350-500) ya era una comunidad con un montículo y una población estimada de 315 habitantes. Hacia el Clásico Tardío (500-850) fue una gran ciudad-estado, alcanzando una extensión de 400 hectáreas. En el Posclásico Temprano (850-1200) después del colapso de Monte Albán, Zaachila tuvo una población relativamente grande, mientras que otros centros perdieron a sus habitantes. En el Posclásico Tardío (1200-1521) fue un centro político con un linaje prominente y, junto con Mitla, un centro religioso. Se exploraron tres de las tumbas más importantes de Oaxaca; por sus joyas de oro, huesos grabados, máscaras, discos de turquesa y vasijas policromadas. Hacia la mitad del siglo XII, celebró alianzas matrimoniales entre familias reales zapotecas y mixtecas, como el casamiento entre una hija de la familia gobernante de Teozapotlán y un noble mixteco de Almoloyas. A partir de entonces vivieron mixtecos en Cuilapan.