Es el más antiguo de la Red de Museos del Instituto Nacional de Antropología e Historia y exhibe la historia y la cultura de Michoacán desde los primeros asentamientos humanos hasta las postrimerías del Porfiriato. Ocupa un estupendo edificio de la segunda mitad del siglo XVIII, que de acuerdo con el estudioso Gabriel Silva Mandujano es ejemplo máximo del tipo de arquitectura doméstica que se edificó en la antigua Valladolid en aquella época. Construida en 1775, la denominada Mansión de Isidro Huarte pasó a manos de Ignacio Montenegro a la muerte del primero, luego al Seminario Tridentino y más tarde a Manuel Malo. Durante el gobierno del general Mariano Jiménez (1885-1892) el estado la adquirió con la intención de instaurar la Academia de Niñas, pero el 30 enero de 1886 se decidió fundar un museo en el inmueble, cuya dirección estaría a cargo del Dr. Nicolás León (1859-1929), médico, historiador, lingüista, etnólogo, antropólogo, polígrafo y naturalista mexicano.
Durante los primeros años, el acervo reunido por León fue itinerante, deambulaba entre el Colegio de San Nicolás y el Palacio de Gobierno, hasta que en 1915 recibió como domicilio definitivo esta edificación palaciega de estilo barroco moreliano para dedicarla a la conservación, difusión e investigación de patrimonio cultural de Michoacán.
En 2011, el monumento histórico que ocupa el Museo Regional de Michoacán fue cuidadosamente restaurado, y el nuevo guion museográfico propone una mirada al pasado de la región desde las perspectivas de la arqueología, la historia y el arte a través de más de 300 piezas distribuidas en las 12 salas de exhibición permanente, en las cuales se ensamblan los ejes temáticos que abarcan el desarrollo cultural del actual estado de Michoacán.
Cabe mencionar que en el proceso también se dio tratamiento de conservación a los murales que alberga el edificio histórico: Hombres y máquinas (1934), de Grace Greenwood; La Inquisición (1935), de Philip Guston y Reuben Kadish (1913-1992); Los cuatro jinetes del Apocalipsis (1954), de Federico Cantú; Los defensores de la integridad nacional (1951) y Los pueblos del mundo contra la guerra atómica (1951), de Alfredo Zalce.
En el Museo es posible apreciar diversas láminas de códices como la Relación de Michoacán, el Lienzo de Xiuhquilan y los Títulos de Carapan. También se integraron al discurso museográfico mapas que dan cuenta del cambio de la región luego de la avanzada española y la evangelización, así como apoyos visuales y gráficos que sitúan cronológica y geográficamente cada momento histórico. La colección se compone asimismo de indumentaria, mobiliario y objetos de uso cotidiano.
En lo referente a las piezas históricas, están en exhibición la mesa donde se firmó la Constitución de Apatzingán y una colección de retratos de personajes históricos, como Vasco de Quiroga, Agustín de Iturbide, Melchor Ocampo y algunos gobernadores del estado de Michoacán.
Entre los tesoros que guarda, los más visitados son un óleo pintado sobre tela en el siglo XVIII de autor anónimo, llamado Traslado de las monjas catarinas a su nuevo convento, por la descripción que hace de la ciudad; los murales de autores como Alfredo Zalce, la representación de la Conspiración de Michoacán y los lienzos de Jicalán (siglo XVI) y Carapan (siglo XVIII).
