El museo se encuentra en un inmueble de 1747. Fue construido por el Real Tribunal del Consulado para los funcionarios que controlaban las compuertas de la calzada-dique —o Albarradón— de San Cristóbal, que corría sobre el lago de Tezcoco, desde la Catedral de San Cristóbal Ecatepec hasta la Venta de Carpio, ya en el norte de la ciudad de México, con una longitud cercana a los cuatro kilómetros. A la vez, era la última casa de descanso de los virreyes antes de su llegada a la capital de la Nueva España desde Veracruz. Por ello se la conocía también como Casa de los Virreyes.

El Albarradón sirve actualmente para continuar la Vía Morelos, y fue parte del camino nacional México-Laredo y la antigua carretera México-Pachuca. Esta construcción y su entorno, incluyendo la Casa de Morelos, fueron declarados Zona de Monumentos en 2001.

El 22 de diciembre de 1815, por orden precisa del virrey Calleja, se trajo en secreto hasta esta casa (para evitar que los partidarios de la Independencia trataran de rescatarlo) al generalísimo José María Morelos para ser fusilado y enterrado en la parroquia de San Cristóbal Ecatepec, actualmente Ecatepec de Morelos. En 1864, se erigió un monumento en honor del prócer a las afueras de esta casa, el cual sufrió graves desperfectos; en 1912 se levantó el actual, y para 1933 se declaró monumento histórico.

En 1990, el edificio abrió sus puertas al público como centro comunitario, y en 1992 adquirió formalmente el estatus de museo, cuya temática es el movimiento de Independencia, centrado en el generalísimo Morelos. Como centro comunitario, pone a disposición de la ciudadanía sus espacios para realizar exposiciones temporales, actividades artísticas y culturales, lo mismo que eventos académicos, entre otras.