Preserva importantes piezas prehispánicas y testimonios de la historia de México durante la época virreinal. Fundado en la década de 1950 dentro de un pequeño espacio del antiguo palacio municipal (de 1873), para exhibir una colección arqueológica muy reducida. En 1973, con el apoyo de la Comisión del Papaloapan, hoy Consejo de Desarrollo del Papaloapan, el recinto ocupó todo el inmueble, en tanto que el acervo se amplió con piezas del Museo Nacional de Antropología y el Museo de Antropología de Xalapa. Entre ellas destacan la escultura en barro de un espíritu femenino prehispánico (Cihuateteo), procedente de las excavaciones de El Zapotal, lo mismo que una olla polícroma de Casas Grandes y una cabeza colosal de La Cobata. La museografía corrió a cargo de Román Piña Chan e Íker Larrauri por el INAH, Alfonso Medellín por el Museo de Xalapa, y Fernando Bustamante Rábago por el municipio de Santiago Tuxtla.

Entre 1988 y 1992, el recinto se sometió a una segunda reestructuración para dar lugar a un auditorio; además, se construyeron la biblioteca, las oficinas y la sala etnográfica. En 2003, nuevamente con el apoyo del Consejo de Desarrollo del Papaloapan, se propuso una renovación integral, lo que incluyó la incorporación de piezas del enclave teotihuacano de Matacapan y de los sitios de Bezoapan y La Joya, así como la colección de bustos de madera de El Manatí. Se abrió también una sala histórica donde se hace referencia al Marquesado del Valle; es conveniente recordar que Santiago Tuxtla formó parte de las propiedades de Hernán Cortés y que allí se construyó el primer trapiche del continente.

El museo consta actualmente de cuatro salas y su colección arqueológica asciende a 300 piezas. Junto con las ya mencionadas, se exhiben torsos humanos manufacturados en madera, figurillas sonrientes, vasijas estilo Isla de Sacrificios, dioses narigudos, yugos e instrumentos musicales. Por su parte, la Sala Novohispana resguarda importantes testimonios de la historia de México y de la región en particular, como los documentos de enajenación de bienes de Hernán Cortés, instrumentos de navegación, reproducciones de barcos y armas correspondientes a la época del conquistador, muebles virreinales y reproducciones de cuadros de castas, así como una cruz de madera pintada y una escultura de madera estofada de Santiago Caballero, estas dos últimas realizadas durante el siglo XVII.