En 1719, el Padre Margil de Jesús, un experimentado misionero franciscano, estaba en la Misión de San Antonio de Valero (hoy Álamo), esperando la oportunidad de restablecer misiones en el este de Texas. En poco tiempo, vio la necesidad de otra misión en el valle del río San Antonio. Escribió al Marqués de Aguayo, entonces gobernador de la provincia de Coahuila y Texas, solicitando permiso para establecer una segunda misión al sur de San Antonio de Valero. Sintió que estaba preparado para establecer esta misión de inmediato, ya que tenía los bienes eclesiásticos necesarios con él, incluso una estatua de San José.

El Marqués estuvo de acuerdo y las ceremonias de fundación se llevaron a cabo el 23 de febrero de 1720. El 23 de febrero de 1720 se firmó la Escritura de Posesión para esta misión. Los líderes de tres bandas indígenas que querían entrar en la misión fueron nombrados gobernador, juez y alguacil de la nueva comunidad de San José y San Miguel de Aguayo. El padre Margil confió el cuidado del proyecto al padre Núñez y dos soldados.

La construcción de la iglesia de piedra caliza, con su extraordinaria arquitectura colonial española barroca y estatuas, comenzó en 1768, el apogeo del desarrollo de esta misión. En ese momento, había 350 indígenas que residían en 84 apartamentos de dos habitaciones. Según la descripción del padre Morfi de lo que vio aquí cuando la visitó en 1777, la iglesia de la Misión de San José llegó a ser conocida como la "Reina de las Misiones".

El objetivo de la misión era convertir a los cazadores y recolectores indígenas en súbditos católicos y contribuyentes del Rey de España. La lucha de las familias nativas por sobrevivir en un entorno que cambiaba rápidamente las llevó a las misiones. Todo cambió para estos neófitos: la dieta, el idioma, la vestimenta, la religión, la cultura, incluso sus nombres.

Los nuevos roles y deberes de los neófitos en la misión estaban muy reglamentados. Todos recibían instrucción religiosa a diario. Las campanas de la iglesia los llamaban al culto tres veces al día. Después de la misa del amanecer, las familias regresaban a sus alojamientos para comer atole de maíz y charque. Después del desayuno, los hombres y los niños trabajaban en los labores (campos) y en sus nuevos oficios de textiles, sastres, carpinteros y herreros. También trabajaban como albañiles, tejedores, constructores de acequias (zanjas de riego) y en los hornos de cal. Algunos se hacían cargo del ganado en el rancho de la misión, El Atascoso, a unas 25 millas al suroeste de la misión. Las mujeres y las niñas preparaban la comida, barrían los pisos de tierra, cardaban lana y pescaban en la acequia de riego fuera de los muros, además de criar a los niños. Todos ayudaban en la época de la cosecha en los campos de cultivo.

neófito sustantivo, persona que es nueva en un tema, habilidad o creencia.