Desde 1598, en esta zona se vivieron enfrentamientos con los apaches y comanches, lo que impidió el asentamiento permanente en el valle del Río Grande entre El Paso del Norte y Tomé. Una gran inundación del río en 1829 impulsó la fundación de Doña Ana como el primer asentamiento en el Valle de Mesilla, aunque no fue hasta 1843 que se estableció oficialmente la población.

Las primeras casas se distribuyeron a lo largo del borde de la meseta, siguiendo el camino hacia las tierras de regadío. Estas casas, de una sola habitación, se construyeron de adobe con techos planos, fachadas sin ventanas y puertas fortificadas.

El centro social y espiritual se ubicó en el extremo noroeste. La construcción de la Iglesia de Nuestra Señora de la Candelaria (también conocida como Nuestra Señora de la Purificación) comenzó en 1852, mezclando elementos arquitectónicos españoles, mexicanos y nuevomexicanos.

Esta población experimentó un crecimiento lento pero constante, liderando el desarrollo del sur de Nuevo México. Fue una parada esencial para los viajeros y comerciantes que se arriesgaban a tomar la Jornada del Muerto.

En la actualidad, Doña Ana conserva el ambiente y la arquitectura de un pueblo rural hispano tradicional del siglo XIX.