En marzo de 1609, la Corona española ordenó trasladar la capital de San Gabriel a Santa Fe y erigir un bloque central de edificios para el centro político de la capital provincial. Desde entonces, Santa Fe se convirtió en un punto de visita familiar para los colonos y comerciantes que transportaban bienes desde la Ciudad de México por El Camino Real.

Durante los primeros 70 años, la provincia sufrió la escasez de suministros, especialmente de los artículos de lujo europeos; por ello, en 1659, el gobernador y su esposa abrieron una tienda dentro del Palacio en la que ofrecían textiles europeos, zapatos, sombreros, azúcar, chocolate y otros artículos especiales.

En 1680, durante una rebelión de los pueblos indígenas, más de mil colonos con su ganado se refugiaron en el Palacio, el cual fue sitiado cortando los suministros de agua. Tras nueve días, el gobernador y los residentes se vieron obligados a huir hacia el Paso del Norte.

En 1693, los españoles reclamaron Santa Fe. Después de una sangrienta batalla, retomaron el control gubernamental, reconstruyeron el Palacio y la provincia y, con el tiempo establecieron una mejor relación con los pueblos indígenas y se reactivó el comercio.

En 1821, con la Independencia de México, Santa Fe se convirtió en un importante puerto internacional en el Sendero Santa Fe. El Palacio se adaptó al aumento de las demandas comerciales que provocaron las asociaciones entre México y los Estados Unidos. En el inmueble se incluyeron ventanas de vidrio donde se recaudaban derechos de aduana, además se dispusieron espacios que los comerciantes podían alquilar para almacenar sus productos.

Con la americanización, el Palacio recibió reformas arquitectónicas y, en 1908, dejó de ser residencia oficial para convertirse en un museo. Hoy es un National Historic Landmark y sirve como el Museo de Historia de Nuevo México, destacando su papel en El Camino Real y manteniéndose como un centro de intercambio cultural y comercial.

El único superviviente de las Casas Reales originales, el edificio ha padecido varias alteraciones en estructura y estilo. Como hogar por casi 400 años de los líderes españoles, mexicanos, estadounidenses y los indígenas Pueblo, el Palacio es el edificio público más antiguo y continuamente ocupado en los Estados Unidos. Un ancla arquitectónica de la plaza, también ha sido un raro observador y un participante ocasional en las idas y venidas comerciales de la ciudad.