La Ciudad Mexica de Tlatelolco se fundó en el año de 1338, según las crónicas, después de una separación del grupo de los Tenochcas, quienes se quedaron en Tenochtitlán, y el grupo Tlatelolca que buscó un asentamiento más al norte. Gozó de independencia hasta 1473, cuando después de guerrear con los mexicas pasó a depender de ellos. Su gran tianguis se convirtió en el centro del comercio de ambas islas —unidas ya cordialmente—, así como de la Triple Alianza, conformada por Tenochtitlan, Texcoco y Tlacopan (Tacuba).

A diferencia de los cuatro barrios de sus vecinos, Tlatelolco se dividía en 19 barrios (uno de los cuales era el aguerrido Tepiton), y en ellos era evidente su personalidad cosmopolita, debida en parte a la afluencia de mercaderes venidos de tierras lejanas, así como a los activísimos pochtecas, comerciantes locales que tenían leyes particulares, un gobernador propio y que llevaban sus expediciones hasta el árido norte, el Soconusco y la actual Nicaragua.