Se ubica en el centro de la zona y sobresale por su arquitectura de gran escala, fina terminación y el uso exclusivo de columnas monolíticas. Está conformado por tres cuadrángulos (D, E, F) de distintas dimensiones y ubicados en diferentes niveles ordenados de norte a sur. Los cuadrángulos E y F son grandes patios abiertos, limitados por plataformas que sostuvieron los edificios superiores. El cuadrángulo D es un recinto de gran privacidad, palacio de belleza arquitectónica extrema cuyas fachadas y muros interiores se encuentran profusamente ornamentados por frisos de grecas de mosaicos ensamblados.

Salón de las Columnas: Edificio adosado a la parte sur y desplantado en dirección este-oeste. Consta de una sala de grandes dimensiones caracterizada por seis grandes columnas monolíticas que sostuvieron la cubierta. Muy posiblemente este salón sirvió para actividades de tipo cívico-administrativo. Las columnas tenían la función de sostener un techo de grandes vigas de madera y aplanado para crear una azotea.

Vista Este del Edificio de las Columnas, Patio E: Esta construcción se distingue por su uso arquitectónico de grandes piedras monolíticas y por sus fachadas ornamentadas con mosaicos de grecas llamadas Xicalcoliuhqui.

Vista Norte, Edificio 12: Además de las grandes piedras monolíticas y fachadas ornamentadas, lo que caracteriza a este edificio son los distintos diseños enmarcados por tableros, elementos que son parte de la rica tradición arquitectónica zapoteca que inició en Monte Albán y tiene fuertes influencias teotihuacanas.

Habitación en el Grupo de las Columnas: Se muestran el techo y la parte superior de los muros ornamentados con grecas. El techo se reconstruyó siguiendo criterios arqueológicos para dar una idea del original.

Esquina Noroeste. Interior Patio D

Edificio 16: Los elementos de los códices mixtecos, así como sus murales, tienen símbolos del cielo, la tierra, el sol, la luna y las estrellas, todo lo cual se plasma en la decoración de este edificio. Sólo en Mitla se han visto representaciones mixtecas del cielo.