Desde 1680, la Misión de Corpus Chirsti de San Antonio de la Ysleta del Sur ha sido el centro espiritual del la comunidad india Tigua del oeste de Texas.

El pueblo de Ysleta del Sur se fundó después de la Rebelión Pueblo de 1680, en la que muchos indios Tiwa, Piro, Tompiro, Tano y Jemez huyeron al sur de Nuevo México junto con colonos españoles. Actualmente es el único pueblo indígena en Texas, con una tribu y nación soberana reconocida en los Estados Unidos Americanos.

La primera misa celebrada en esta misión fue el 12 de octubre de 1680, en una capilla de barro, tronco y cañas de sauce. Fue hasta 1691 que pudo edificarse una iglesia de adobe; tanto el pueblo como el templo fueron derrumbados por una inundación en 1740 y reconstruidos cuatro años después.

Esta misión ha tenido una larga historia de destrucción, desplazamiento y renovación debido a las continuas pérdidas físicas a causa de frecuentes inundaciones y de un fuego químico en 1907. No obstante, es uno de los edificios religiosos más antiguos y que ha estado ocupado durante más tiempo.

A principios del siglo XIX, el pueblo ya se había establecido como una comunidad de granjeros y artesanos que comerciaban su cerámica, cestas, textiles y otras artes tradicionales a lo largo de El Camino Real, lo cual aumentó tras el triunfo de la Independencia de México en 1821.

La misión actual fue construida en 1908. En su interior se puede observar la integración de la tradición indígena americana con la religión cristiana, expresada en los motivos de las nubes de lluvia, tallos de maíz, canastas y mantas que conviven entre decoraciones neoclásicas. Mientras que en su fachada es una muestra del renacimiento colonial español con escasa decoración arquitectónica.