Este edificio es idéntico en medidas, orientación y arquitectura al Templo Mayor de Tenayuca y Tenochtitlan, el cual en su misma etapa conserva parte de los adoratorios dedicados a Tláloc y a Huitzilopochtli. El nombre se debe a que es el templo principal dentro del recinto ceremonial mexica. Estuvo dedicado a Huitzilopochtli, cuyo adoratorio se encontraba en la mitad sur del edificio, y a Tláloc, a quien se le adoraba en la mitad norte.

El Templo Mayor de Tlatelolco se construyó a partir de una plataforma de donde desplantan cuatro cuerpos piramidales escalonados y superpuestos, en cuya parte superior se erguían los adoratorios de cada deidad. En las fachadas laterales y posterior del edificio se aprecia una serie de glifos tallados en piedra, cien decorando el lado de Huitzilopochtli y cincuenta el de Tláloc. Al igual que el Templo Mayor de Tenochtitlan, el de Tlatelolco presenta siete etapas constructivas completas y dos ampliaciones de su fachada principal, tal como lo demuestran las escalinatas distribuidas una tras otra y orientadas hacia el poniente.