Es quizá la que presenta las muestras más extraordinarias del arte rupestre en la Sierra de San Francisco. La cueva es una de las más grandes de la sierra con una dimensión de 175 m de un extremo a otro. Es notable la buena conservación de los murales, así como la densidad de las capas sobrepuestas en algunos de los paneles. Es posible que las pinturas reflejen el medio físico, social y cultural de sus creadores. 

No se cuenta con fuentes históricas que expliquen el proceso de creación de estos murales, sólo hay algunas referencias de parte de los cronistas que relatan que, cuando se cuestionaba a los indígenas sobre el origen de las pinturas, referían una leyenda transmitida de padres a hijos, según la cual hace muchos años, huyendo desde el norte, una raza de gigantes había llegado a la región. Una parte de ellos continuó hacia el sur siguiendo la costa y los otros se internaron en las montañas y fueron los autores de las pinturas.

Asimismo, las pinturas manifestarían ciertas asociaciones simbólicas entre las diferentes representaciones, las que se dan a través de la sobreposición. lncluso, el ubicar un diseño sobre otro de manera deliberada podría implicar una acción ritual al momento de realizarlas, fenómeno obvio en la Cueva La Pintada, especialmente en el primer conjunto de imágenes, donde las figuras humanas, zoomorfas, abstractas y compuestas se mezclan profusamente; en algunos casos, esta relación es armoniosa y dinámica. Las pinturas se preparaban con pigmentos naturales; los colores rojo, naranja y amarillo se obtenían de los óxidos de hierro, muy abundante en la zona; el negro es óxido de manganeso y el pigmento blanco es yeso, propiamente dicho. Los pigmentos se reducían a polvo en metates o morteros, que aún se observan dentro de la cueva, y se les agregaba algún aglutinante para darles consistencia y permitir su aplicación. Esta fórmula fue tan exitosa que ha permitido su permanencia en el sitio, así como la extraordinaria conservación del color.

El segundo de los paneles de la Cueva La Pintada se halla a una altura considerable, motivo de especulación con respecto a la dificultad que implicó su elaboración, lo que sugiere la gran habilidad de los autores, que además fueron excelentes trabajadores de la piedra, tejedores de cordeles y redes de fibras de agave, palma y datilillo; trabajaban ornamentos de concha, hueso y madera, por lo que es de suponer que pudieron construir andamios, escaleras o cualquier otra estructura que les permitiera alcanzar las partes más elevadas de las cuevas.

El último panel de la cueva es muy singular debido a la distribución y el equilibrio de las formas, así como la representación de los diseños. Se observa un conjunto de figuras humanas y animales, casi todas de tamaño natural. También llama la atención la figura de un enorme animal marino, al parecer un animal compuesto, mitad ballena, mitad foca. Un aspecto peculiar del conjunto es el aprovechamiento de los relieves naturales para realzar características especiales en formas humanas y animales, como el evidenciar la representación de gravidez en una figura humana femenina. Algunas figuras lucen penachos o tocados, lo que les otorga cierta identidad, y tal vez representen a hechiceros, a chamanes o a los jefes de los grupos, pues las crónicas de los primeros misioneros describen tocados semejantes a los observados.