Posee uno de los acervos arqueológicos más importantes de la zona huasteca y una importante pinacoteca de la época virreinal. Ubicado en el centro histórico de la ciudad de San Luis Potosí, el Museo Regional Potosino forma parte de un convento franciscano cuya construcción comenzó en 1591 y al año siguiente ya se comenzó a habitar. El museo ocupa los patios de servicio, corredores y biblioteca del ex convento franciscano. Las Leyes de Reforma hicieron desaparecer la institución conventual, sustituida en el vetusto edificio por talleres y escuelas de artes y oficios, una funeraria, viviendas y una logia masónica, hasta que el 20 de noviembre de 1952 se estableció el museo (Ignacio Marquina era director del INAH e Ismael Salas, gobernador del Estado), y en 2004 recibió el Premio a la Conservación del Patrimonio Cultural otorgado por el gobierno del estado, el INAH y el Colegio de Arquitectos de San Luis Potosí, A.C., por los trabajos de restauración arquitectónica y reestructuración museográfica del recinto. Las obras de recuperación y adecuación museográfica habían comenzado en 1949, cuando el INAH recibió el inmueble. La capilla de Aranzazú y el templo de San Francisco fueron declarados monumentos históricos nacionales.

En sus cuatro salas es posible conocer un panorama de las culturas de Mesoamérica, así como la historia de los potosinos, desde la evangelización de los indios guachichiles, la cotidianidad y la fe de los colonos en la época virreinal, hasta la lucha independentista y la revolución agrarista.

Sala Mesoamérica. Presenta un recorrido por las culturas que ocuparon buena parte del actual territorio mexicano y centroamericano. Huasteca Potosina. Además de la descripción del ambiente geográfico de la Huasteca, aborda el tema de las costumbres étnicas y funerarias, describe a los primeros pobladores de la región y ofrece una descripción de Tamtoc, el sitio más importante del noreste de México, localizado en el municipio de Tamuín. Capilla de Aranzazú. Es una obra de estilo barroco, cuya decoración y atrio techado la hacen un testimonio arquitectónico único en América. Fundación. Contiene el documento original de la fundación de San Luis Potosí como entidad federativa, así como los planos del San Luis antiguo.