En 1825, el primer Presidente de México, General Guadalupe Victoria, asesorado por el historiador Lucas Alamán, dispuso la fundación del Museo Nacional. Posteriormente el Emperador Maximiliano de Habsburgo, por medio de un decreto, establece en 1865 que las colecciones y objetos del México prehispánico, y los de historia natural, fueran resguardados en este museo que antes albergó las llamadas “casas denegridas” de Moctezuma II, donde se dice que el gobernante azteca meditaba sobre los asuntos de gravedad que estremecían a la gran Tenochtitlan. 

Este recinto, que a partir de 1965 alberga al Museo Nacional de las Culturas, fue también la primera Casa de Moneda durante la Colonia; alojó en la época juarista a la Suprema Corte de Justicia de la Nación y durante un siglo fue un centro importante de iniciativas para documentar la historia y realizar investigaciones sobre arqueología, etnografía, historia y estudios que fundamentaron las exposiciones en sus salas, contribuyendo así al desarrollo de la identidad nacional.

Sus importantes colecciones dieron lugar a la fundación de otros importantes museos como el primer Museo de Historia Natural en el edificio del Chopo, el Museo Nacional de Historia en el Castillo de Chapultepec en 1940, el Museo Nacional de Antropología en 1964.  Al Museo Nacional de las Culturas le corresponde la labor de resguardar los objetos provenientes de diferentes culturas del mundo. Asimismo, responde a las políticas del Estado mexicano para desarrollar, en las modalidades propias de un museo, temas universales sobre antiguas civilizaciones y culturas de diferentes latitudes del planeta. 

Actualmente, el Museo cuenta con tres salas de exhibición: Sala Internacional, Sala del Mediterráneo: un mar de culturas, y Sala de China.