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Su acervo refiere los aspectos más importantes de la historia de la entidad, desde la época prehispánica hasta la primera mitad del siglo XX. Inaugurado en 1988, el Museo Regional de Historia de Colima está instalado en un antiguo edificio de estilo porfiriano erigido como casa habitación a principios del XIX en el Portal Morelos. Junto con la Catedral o Basílica Menor, el Palacio de Gobierno, los Portales Hidalgo y Medellín, y el Jardín Libertad, forma parte del patrimonio arquitectónico de la ciudad. 


Gracias a su narrativa el visitante puede conocer la evolución de los pueblos mesoamericanos que se asentaron en este territorio, los implementos y nuevas actividades que se adoptaron tras la Conquista, la Evangelización y el intercambio comercial con Asia, además de los principales hechos históricos que vivió Colima durante los siglos XIX y parte del XX.


Aunque el espléndido edificio del museo tiene elementos arquitectónicos virreinales de finales del siglo XVIII, ha sido modificado debido a diferentes circunstancias: desde reparaciones y mejoras realizadas por sus propietarios, hasta el embate de fenómenos naturales que, dicho sea de paso, la ciudad padece con frecuencia debido a su ubicación geográfica.


En un principio el inmueble fue conocido como Portal de Brizuela, pues perteneció a uno de los principales terratenientes de Colima, quien ordenó la construcción de una casa de estilo toscano sobre las ruinas de un portal de madera y teja llamado Portal de los Regalado, nombre puesto en memoria de dos héroes de la Independencia.


La vivienda perteneció a los señores Pérez Ayala y era de un solo nivel, pero tras ser heredado a una de sus sobrinas, se le hizo una remodelación en 1848 por órdenes del esposo de la entonces propietaria, Juan de Dios Brizuela. La calle lateral del portal, por Reforma, perteneció a la familia De la Madrid, y ahí vivió su infancia el destacado colimense Miguel de la Madrid Hurtado, ex-presidente de México. En 1913 el inmueble se convirtió en el Hotel Casino, bajo la administración de un empresario asiático de apellido Li, quien amplió la casa a un segundo nivel para incrementar el servicio.


No fue sino hasta noviembre de 1989 cuando inició sus funciones como institución dedicada a difundir, conservar y proteger el patrimonio cultural que posee la entidad, y gracias a un convenio firmado entre el Instituto Nacional de Antropología e Historia, la Universidad de Colima y el gobierno estatal, el inmueble se integró al patrimonio cultural universitario bajo la administración y supervisión del INAH.