Al iniciarse la cuarta década del siglo XVI, el virrey don Antonio de Mendoza emprendió un viaje por Michoacán en el que recorrió la loma y el valle conocidos como Guayangareo. El sitio tenía excelentes condiciones naturales, por lo que se proyectó fundar en él una ciudad de españoles. Así, el 23 de abril de 1541 el virrey firmó un decreto mediante el cual ordenaba que en Guayangareo se asentase "la dicha ciudad de Mechuacan". No fue hasta 1586-1590 cuando la hoy llamada Morelia cambió su nombre por el de Valladolid de Michoacán y se decretó el traslado a su demarcación de la sede episcopal de Pátzcuaro.

La antigua Valladolid fue durante mucho tiempo una población pequeña de carácter eminentemente eclesiástico. Habitada por clérigos, monjas y frailes, con pocas familias de vecinos españoles atendidas por un creciente número de esclavos negros, sus construcciones, tanto civiles como religiosas, eran apenas significativas a principios del siglo XVIII. Los indígenas habían sido congregados a las afueras de la ciudad, relativamente alejados del centro, y los ricos comerciantes y hacendados españoles, al igual que las autoridades del gobierno civil de la provincia o alcaldía mayor michoacana, seguían residiendo en Pátzcuaro.

Fue a partir de 1705, al consagrarse el edificio de la nueva catedral, cuando la ciudad de Valladolid de Michoacán comenzó a crecer con imponentes edificios de cantera rosa y su flamante iglesia principal como eje de un nuevo proyecto urbano, si bien todavía faltaba por rematar sus torres y fachadas edificadas entre 1738 y 1745. Es indudable que la construcción y culminación de la catedral de Valladolid consolidó la ciudad como la de mayor importancia del obispado, dándole su verdadera trascendencia en el ámbito virreinal al llevarla a ser, en el siglo XVIII, la sede episcopal de la tercera diócesis más grande, rica e influyente de toda la Nueva España.