El Museo de Sitio del Templo Mayor abrió sus puertas el 12 de octubre de 1987 y ha recibido, hasta ahora, a más de trece millones de visitantes. Su creación fue consecuencia de las excavaciones arqueológicas realizadas por el Proyecto Templo Mayor en su primera temporada, entre 1978 y 1982, las cuales se hicieron bajo la dirección de Eduardo Matos Moctezuma y permitieron recuperar una colección de más de 7 mil objetos, así como los vestigios del Templo Mayor de Tenochtitlan y de algunos edificios aledaños. Todo ello dio origen a la iniciativa de edificar un museo de sitio para exhibir dicha colección y, al mismo tiempo, complementar la visita de la zona arqueológica.

Este recinto se distribuye en ocho salas, cuatro en su costado sur y otras tantas en su costado norte. El proyecto museográfico original se basa en la distribución misma del Templo Mayor, en el cual se rendía culto a dos divinidades: a Huitzilopochtli, dios solar de la guerra y patrón de los mexicas, cuya capilla se encontraba en el lado sur del edificio, y a Tláloc, dios de la lluvia vinculado de manera directa con la agricultura, cuyo templo ocupaba el lado norte. De esa manera, las cuatro primeras salas están dedicadas a Huitzilopochtli y en un sentido amplio a la guerra, incluyendo los productos obtenidos por los mexicas a través de sus conquistas territoriales, mientras las cuatro últimas tratan sobre Tláloc, la agricultura y la explotación que los mexicas hicieron de los recursos naturales en general.